Dans le contexte des travaux de Roberts et al. Sci Transl Med. April 16, 2015

 Dans cet objet :

Les espèces des bactéries Clostridium sont remarquables pour leurs capacités à lyser des cellules tumorales en croissance dans un environnement hypoxique.

Roberts et al.

Les thérapies qui ciblent et détruisent les cancers doivent reconnaître spécifiquement les différences entre les tissus normaux et malins (1-4). Ces différences comprennent des altérations génétiques et des modifications physiopathologiques qui conduisent à des masses hétérogènes avec des zones d'hypoxie et de nécrose (4-8). Les agents anticancéreux systémiques livrés comptent sur la vascularisation des tumeurs pour la livraison. Par conséquent, sont moins efficaces dans des régions tumorales hypoxiques et peu vascularisées (4).

En outre, la radiothérapie ne parvient pas à détruire les cellules hypoxiques parce que l'oxygène est un effecteur nécessaire de la mort cellulaire induite par un rayonnement (9). Pour ces raisons clés et non résécable, les tumeurs localement avancé sont particulièrement difficiles à gérer avec des thérapies conventionnelles.

En revanche, les zones hypoxiques de tumeurs offrent un créneau idéal pour la croissance des bactéries anaérobies. En principe, ce sera une occasion pour l'éradication de tumeurs locales avancées de manière précise. Depuis les  œuvre originale de Coley dans le traitement des patients cancéreux avec Streptococcus pyogenes il ya plus de 100 ans, une variété de bactéries anaérobies ont été envisagées à cet effet (10 - 12). Ces premiers travaux n’ont pas réussi à produire un agent anticancéreux viable à cause de la mauvaise reproductibilité et toxicité inacceptable. Des travaux plus récents consistaient à utiliser des souches de Salmonella typhimurium atténuées (13, 14). Cependant, alors que la phase une des essais cliniques de S. typhimurium chez les chiens et les patients humains ont démontré que la bactérie pourrait être administré en toute sécurité et ciblé à une tumeur, une efficacité limitée a été observée (15, 16). Dans un effort pour augmenter l'efficacité avec la thérapie de S. typhimurium, des  souches génétiquement modifiées incorporant la cytosine désaminase, qui convertit 5-fluorocytosine en 5- fluorouracile sont administrés par voie systémique, développées et évaluées chez des patients (17).

L’une des bactéries particulièrement d’intérêt est Clostridium novyi (18). Elle est caractérisée par  une grande mobilité avec une sporulation extrêmement sensible à l'oxygène. Cette souche est  dérivée de type la  sauvage et appelé C novyi-NT issu par le retrait du gène qui code pour l'α-toxine (18-20). Une dose unique de spores C. novyi-NT injectée par voie intraveineuse dans des souris et lapins portant des tumeurs syngéniques transplantées conduit à la nécrose de tumeur localisée et stimule  les réponses inflammatoires et les réponses complètes (RC) dans 25 à 30% pour les animaux traités (20). Sur la base de ces données, une injection des spores de C. novyi-NT par voie intraveineuse ont été évalués dans des tumeurs canines qui se produisent spontanément (21). Cependant, à des doses acceptables de toxicité, aucun RC était observés.

L'injection intratumorale directe de spores dans les tumeurs solides peut avoir des avantages par rapport  à l’administration par voie intraveineuse. Le problème rencontré avec injection systémique est la faible proportion de spores qui sont effectivement livrés à des tumeurs (22). Ce problème est aggravé dans les animaux de grande taille et les patients humains, qui ont relativement des volumes de sang plus important par rapport à des souris. Avec l'injection intratumorale,  plus spores peuvent être déposés directement dans la tumeur cible pour surmonter ce problème. En outre, l'injection intratumorale de spores peut également avoir des avantages par rapport à d'autres formes classiques de thérapie locale comme la chirurgie et la radiothérapie. Théoriquement, la thérapie C. novyi-NT pourrait aboutir  précisément l'excision de tumeurs de cellules néoplasiques sans qu'il soit nécessaire d'exciser une marge du tissu normal. Injection intratumorale de spores C. novyi-NT pourrait également susciter une  réponse inflammatoire localisée ainsi qu'une réponse immunitaire adaptative contre les cellules tumorales (20).

 (Roberts et al.2015) ont montré que d'une souche atténuée de Clostridium novyi (C. novyi-NT) induit une réponse de précision  microscopique pour des tumeurs cérébrales chez le rat après injection orthotopique intratumorale. Il est bien connu, cependant, que les modèles expérimentaux ne font souvent pas de manière fiable pour prévoir les réponses des patients humains à des agents thérapeutiques. Ils ont donc utilisé des tumeurs canines comme un pont translationnelle pour les essais humains. Les tumeurs canines sont plus comme ceux des humains parce qu'ils se produisent chez les animaux ayant des antécédents génétiques hétérogènes accueillis d’origine, et sont dues à des mutations spontanées plutôt que d'ingénierie. Ils ont constaté que l'injection intratumorale de spores C. novyi-NT a été bien tolérée chez les chiens de compagnie portant des tumeurs solides spontanées, avec des toxicités les plus courants des symptômes attendus associée à des infections bactériennes. Des réponses objectives ont été observées dans 6 des 16 chiens (37,5%), avec trois complètes et trois réponses partielles. Sur la base de ces résultats encourageants, ils ont traité un patient humain qui avait un léiomyosarcome avancée avec une injection intratumorale de C. spores novyi-NT. Ce traitement a réduit la tumeur à l'intérieur et entourant l'os. L’ensemble, ces résultats montrent que C. novyi-NT peut justement éradiquer les tissus néoplasiques et suggèrent que d'autres essais cliniques de cet agent chez les patients sélectionnés sont garantis.

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